키틴, 키토산의 서방성 의약품 제제에의 응용

키틴, 키토산의 과학

(井上一弘(이노우에 카즈히로), 永井恒司(나가이 쯔네시))

C  C  R  C

키틴, 키토산의 서방성 의약품 제제에의 응용

서  론

周知한 대로, 천연 고분자 키틴((1→4)-2아세트아마이드-2-데옥시-□-D-글루칸)은 게, 새우, 곤충 등의 외각, 세균 등의 세포벽 등 자연계에 널리 분포하며, 다당류 중에서는 셀룰로오스에 이어서 대량으로 존재한다. 그러므로, 키틴 및 그 유도체를 천연고무나 셀룰로오스처럼, 인간생활 가운데에 관련 깊은 물질로 하는 유효 이용법의 개발이 요망된다. 그렇지만, 현재까지 실용화된 예는 수처리 시의 단백질 회수 등 몇 가지밖에 안 된다. 현재, □신소재□가 주목받고 또한, 천연물의 대량 공급을 가능하게 하는 바이오테크놀로지가 강성해져서 금후, 더욱더 그 유효이용법의 개발에 주목이 모아질 것이다. 여기에서 취급되는 키틴 및 그 탈아세틸화체인 키토산((1→4)-2-아미노-데옥시-□-D-글루칸)은 생체에 대해서 안전하고 또한, 생체 내 분해성을 가지므로 製劑 재료로써는 물론이고, 약품의 서방성제로써의 이용가치는 충분하다. 또한, 況柳 등이 지적했듯이, 키토산은 초산용액 中 등의 낮은 pH 범위에서 겔 형성능을 갖지만, 이에 반해, 종래 부터 약품 서방화제로써 이용되었던 고분자(예를 들어 곤약, 펙틱 등)의 대부분은 높은 pH 범위에서 겔 형성능을 가지므로, 키토산은 서방화제로써 독특한 위치를 점하는 물질이다.

本稿에서는 이러한 키틴, 키토산의 서방성 의약품 제제에의 응용에 대해서 소개한다.

1. 경구 투여를 목적으로 한 서방성 제제

1. 1  직접 분말 압축 錠

況柳등은, 처음으로 키틴 및 키토산은 직접 분말 압축 정(이하, 直打錠)의 결합제로서 결정 셀룰로오스와 같이 유용하다는 것을 발견하였고, 이어서, 「日局」붕괴시험법 제 1 液中(pH 1.2) 및 제 1 액 침적 후의 제 2 액중(pH 6.8)에 있어서 키토산/乳糖直打錠으로부터 □-아드레날린 受容□ 차단 약(遮斷 藥) 鹽酸 프로프라노롤(易 水溶性)의 제로次 방출을 얻었다. 또한, 錠劑 중의 키토산량의 증가와 함께, 그것의 서방화 효과는 컸다(그림 1. 2). 필자 등은 합성 副腎皮質 스테로이드·프레드니졸론(難 水溶性)의 키토산 직타정의 용출시험을 했을 때, 제 1액 중에서는 프레드니졸론의 제로次 방출이 얻어졌지만, 그것에 이어서 제 2액 중에서는 그것의 용출이 현저하게 지연되었다. 그러므로 카르복시메칠셀룰로스나트륨(이하, CMC-Na)을 錠劑 중에 첨가하여, 제 2액 중에서의 용출성을 개선하였다. 또한, 키토산/CMC-Na 혼합물량, 키토산/CMC-Na의 혼합비 및 賦形劑의 종류(제 2 인산칼슘, 乳糖, 내부 가교 카르복시메칠셀룰로오스 등)를 선택함으로써, 프레드니졸론의 용출성을 억제하였다. 또한, 키토산/CMC-Na 혼합비가 다른 卽放層 및 徐放層을 가진 2층錠을 조제하고, 비글犬을 이용한 흡수실험을 했을 때, 보통정을 투여한 경우에 비교해서 프레드니졸론의 혈중농도는 장시간 유지되었다. 또한, 서방층의 처방 선택에 의해 혈중 프레드니졸론 농도가 제어되었다(그림 3, 4, 5, 6).

최근, 경구 서방성 제제의 개발에 있어서, 제제를 胃 內에 체류시켜 소화관 통과시간을 연장함으로써, 약물의 지속적 흡수를 얻도록 하는 시도가 많다. 저자 등은, 탈아세틸화도가 다른 키토산(93% 및 50∼60%)을 이용하여 2종류의 직타정을 조제하고, 각각에 발포 키토산 막을 접착시켜 위 내 체류錠의 조제를 시도하였다. 발포 키토산 막은 키토산 초산 수용액에 글리세린을 첨가 후, 탄산수소나트륨을 가해서 發泡시키고, 플라스틱 플레이트 上에서 건조시켜 조제하고, 이것은 직타정에 산성용액 중에서의 부력을 나타낸다. in vitro 및 in vivo에 있어서의 검토로부터 낮은 탈아세틸화도 키토산 체류정의 경우에 프레드니졸론의 양호한 서방성과 지속적인 흡수가 얻어졌다.

1. 2  濕式壓縮錠

川島등은 키토산 초산 수용액을 결합제로써 사용한 濕式造粒法에의한 아스피린(해열·진통제)의 造粒 후, 이것을 압축하여 錠劑를 조제하였다. 약물의 방출은, 제 1액 및 제 2액 중에 있어서 서방성을 나타내었고, 방출속도는 결합제인 키토산의 농도에 의존하며, 최후의 서방성은 2.6%의 키토산 용액을 결합제로 했을 때였다(정제 중의 키토산 함량은 0.65%). 또한, 정제 중의 아스피린의 안정성 시험을 했는데, 아스피린의 분해는 0차 속도식으로 나타났고, 그것의 機構는 키토산막에 흡착된 수분에 의한 0차 과정이라고 생각되었다(그림 7, 8, 9).

1. 3  徐放性 顆粒

宮崎등은, 抗炎症·진통제 인도메타신 함유 키토산 과립을 조제하였다. 인도메타신을 메탄올에 용해하고, 다음에 키토산을 가하고 에바포레이트를 하여 인도메타신과 키토산의 혼합물을 얻었다. 이것을 초산 용액 중에 용해시켜, 글라스실린지를 사용하여 柱狀의 건조물로 하고, 이것을 컷팅하여 과립을 조제하였다. 키토산 과립으로부터의 pH 7.5에서의 인도메타신 방출은 서방성을 타나내었고, 염산 수용액(pH 1.2)에 침적 후는 방출이 빨라졌다. 또한, 이 과립은 염산 수용액 중에서 浮遊하여, 경구 투여 시 위 내 체류의 가능성을 나타내었다. 비글犬을 이용한 흡수실험에서는 흡수의 지속이 인지되었다. 또한, 키토산에 있어서 글루타알데하이드에 의한 가교 형성은 산성용액 침적 후의 腸액(pH 7.5) 중에서 적당한 서방성을 나타내어, 소화관 中에서의 액성 변화에 대해 유효 하다는 것이 나타났다(그림 10, 11).

川島등은 키토산과 폴리인산나트륨(식품첨가물)이 불용성의 전해질 복합체를 형성하는 것을 이용하여, 이 복합체로 被覆한 항 천식 약(抗 喘息 藥) 테오피린의 서방성 과립을 조제하였다. 테오피린과 폴리인산나트륨을 초산에칠 中에서 물을 가교제로써 습식 구형 조립법에 의해 造粒하고, 이것을 심물질(芯物質)로 하여, 키토산 염산 수용액으로 1시간 처리하고, 심물질의 주변에 불용성 키토산막을 형성시키고, 다음에 여과, 수세 및 건조를 하여 조제하였다. 이 피막 두께는 키토산 용액의 농도가 높을수록 두껍고, 서방화의 정도는 피막의 두께에 일치하였다. 방출은 0차 방출을 나타내었다(그림 12).

2.  非 □口投與를 목적으로 한 서방성 제제

2. 1  □皮·□粘膜 吸收劑

宮崎(미야기)등은, 키틴·헥사플로로-2-프로판올 용액 및 키토산·초산 용액에 각각 약물을 용해 후, 용매를 증발시켜, 약물 함유막狀 매트릭스를 조제하였다. 항염증·진통제 인도메타신(물에 거의 녹지 않는다)을 함유한 키틴 및 키토산 매트릭스의 pH 7.4 인산 완충액 中에서의 용출시험에 있어서, 兩 매트릭스로부터의 인도메타신의 서방성이 인지되었다. 또한, 키토산 매트릭스에 있어서는, 0.1N 염산 수용액 中에의 평활근 이완약 염산파파베린(물에 약간 녹는다)의 서방성도 나타났다. 宮崎는, 이들 膜狀 키틴 및 키토산은 경피·경점막 흡수제의 약물 방출제어 재료로써 유용할 것이라고 하였다(그림 13. 4)

2. 2  생체 내 분해성을 이용한 製劑

町田 등은, 키토산 및 그 수용성 유도체 하이드록시프로필 키토산을 이용하여 埋立型 우라실(항암제) 함유 서방성 제제(섬유狀 및 스틱狀)를 암모니아 가스에 의한 氣中 추출법으로 조제하였다. 이것들의 조제에 대한 효소 분해성 및 약물 방출성을 in vitro 및 in vivo에 있어서 검토하고 그것의 유용성을 보고하였다. 이 埋□劑의 형상은 매입할 때 비교적 간단한 처치로 끝나고, 특히 섬유상의 것은 직경 1.5mm 여서 주사 침 모양의 것으로 간단하게 매입 가능한 것이다(그림15, 16, 17, 18, 19, 20).

小川(오가와)등은 수용성 카르보디이미드를 이용하여 키토산과 항암제 메트트렉세이트와의 결합체를 만들어 고분자화 항암제의 조제를 시도하였다. 완충액(pH 3.8, 5.0 및 7.0) 중의 방출시험에 있어서, 가수분해에 의한 약물의 서방성이 확인되었다. 결합체는 산성측에서 안정하고, 그것의 상태는 pH 3.8, 5.0에서는 용해되고, pH 7.0에서는 겔화 되었다. 효소(염화 라이소자임)에 의한 분해성에 대해서는 결합의 경우에도 분해를 받아, 메트트렉사이드의 방출속도는 빨라졌다. 또한, 메트트렉사이드의 결합량은 효소와의 친화성에 영향을 주었다. 이 키토산에 의한 고분자화 항암제는 종양내 직접투여체, 복강내 투여제, 또한 매입제 등, 각종 투여방법의 가능성을 가진 물질이다. 또한, 中村(나까무라)등은 63%, 82% 탈아세틸화 키틴 및 키토산을 이용하여 각각 과의 메트트렉사이드와의 결합체를 조제하여, 분해성 고분자 항암제로써의 가능성을 검토하였다.

木船(끼후네)은 키틴을 이용한 생분해성 약물 공여체의 제법에 관한 특허를 내었다. 이 공여체는 먼저 트리클로로초산 등에 키틴을 용해시켜 키틴의 도프를 만들고, 이것을 물이나 메칠알콜 등으로 응고시키고, 소요 형상의 팽윤체로 하고, 이 키틴의 팽윤체에 약물을 용해시킨 액을 含浸시킨 후, 건조시킨 것이다. 이것은 □液과 접촉될 경우, 약물을 장시간에 걸쳐서 서서히 방출되고, 최종적으로 그것 자체도 소실되고 또한, 그것의 방출 시간이 제어 가능하다.

또한, 어느 것이든 라이소자임에 의해 분해되는, 키틴 및 그 유도체 2종류로 조제한 필름狀 제제가 있다. 이 제제는 특히 눈에 적용할 것을 목적으로 하였다. 필름내에, 축동(縮瞳)작용을 가진 부교감신경 작용제 질산피로칼핀을 함유시킨 후에 토끼의 안구표면에 부착시키면, 축동이 6시간 계속 된다고 보고하였다.

3. 기  타

이상에 소개한 것 외에, 금후의 발전이 기대되는 것으로써, 분무 건조법으로 조제한 주사제용 키토산 미이크로스피어나 키토산과 다른 고분자(카르복시메칠셀룰로스나트륨, 알긴산 또는 펙틴)와의 혼합 계로부터 롤 혼합으로 조제한 과립 등이 있다.

맺 음 말

이상, 간단하지만 키틴, 키토산을 이용한 약품 서방성에 대해서 소개하였다. 이러한 약품 서방화제로서의 키틴, 키토산의 이용 例는 많다고는 할 수 없지만, 이제부터의 키틴, 키토산의 독창성에 많은 연구가 기대된다. 천연물을 취급할 때 제일로 불안하게 되는 품질의 균일성이나 원료의 코스트 등, 그것들의 이용에는 아직 문제점이 낳다. 그러나, 大日精化, 共和油脂등 공급자 측의 충실은 착실하게 진행되어 키틴, 키토산의 유효이용이라고 하는 명제를 둘러싼 환경은 계속 개선되어왔다. 해양국에 살고있는 자로써, 포텐샬이 높고, 아직 남아있는 해양자원 키틴, 키토산의 이용법의 개발이 약제학의 분야뿐만 아니라 폭 넓게 진행되기를 기대한다.